在過去的幾十年里，水凝膠成型技術(shù)研究得到了快速的發(fā)展，并在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。以微球為代表的微納米級別的微凝膠結(jié)構(gòu)，具有比表面積大，機械性能可調(diào)，且可設(shè)計性強等優(yōu)勢，日益成為構(gòu)建特定生物功能的理想模型。同時，功能化微球與生物墨水的有效結(jié)合也促進了組織工程高性能支架研究的飛速發(fā)展[1]。水凝膠具有優(yōu)異的生物相容性，不會對心臟、肝臟、脾臟、肺和腎臟造成明顯的異?；驌p傷。因此，基于水凝膠構(gòu)建的抗菌、抗炎、促傷口愈合的安全多模式微球藥物遞送治療系統(tǒng)，具有巨大的應(yīng)用潛力[2-3]。本期EFL繼續(xù)整理水凝膠微球抗菌、抗炎、促傷口愈合中的應(yīng)用供大家參考學(xué)習(xí)。
　　1.Advanced Functional Materials(IF 19.924)：電荷驅(qū)動自組裝微球水凝膠支架復(fù)合給藥和光熱治療糖尿病創(chuàng)面的實驗研究；2023
　　材料：甲基丙烯?；瘹ぞ厶俏⑶?，甲基丙烯?；该髻|(zhì)酸微球，黑磷、生長因子、人臍靜脈內(nèi)皮細胞，巨噬細胞。
　　方法：制備了一種基于電荷相互作用的新型電荷驅(qū)動自組裝微球水凝膠支架(SMHS)，將帶正電荷的含黑磷的甲基丙烯?；瘹ぞ厶俏⑶蚺c帶負電的含堿性成纖維細胞生長因子的甲基丙烯酰化透明質(zhì)酸微球相結(jié)合，在近紅外(NIR)輻照下，研究其對人臍靜脈內(nèi)皮細胞，巨噬細胞和糖尿病傷口愈合的影響。
　　結(jié)果：發(fā)現(xiàn)自組裝微球水凝膠支架結(jié)合近紅外輻照(SMHS+NIR)能促進細胞增殖、遷移、血管生成和巨噬細胞極化。此外，在糖尿病大鼠皮膚創(chuàng)面中，SMHS+NIR通過同時抑制炎癥反應(yīng)、促進血管生成和組織重塑，顯著加快了創(chuàng)面愈合過程。
　　圖1糖尿病創(chuàng)面修復(fù)用電荷驅(qū)動自組裝微球支架的設(shè)計與制備示意圖
　　原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202214036?af=R
　　2.Nature communications(IF 17.694)：三磷酸腺苷激活的按需細菌滅活和傷口消毒給藥系統(tǒng)；2022
　　材料：三磷酸腺苷(ATP)，聚丙烯酰胺水凝膠微球，金黃色葡萄球菌。
　　方法：通過基于液滴的微流控技術(shù)將辣根過氧化物酶（HRP）和負載吲哚-3-乙酸（IAA）標記為（IAA ZIF-8）的沸石咪唑骨架-8（ZIF-8）同時包裹在聚丙烯酰胺(PAAM)水凝膠微球中，構(gòu)建了一種ATP激活的HRP/IAA前藥系統(tǒng)(HiZP)。作用于金黃色葡萄球菌和小鼠皮膚傷口模型，研究其抗菌作用。
　　結(jié)果：HiZP作為一個完整的前藥系統(tǒng)，與游離HRP/IAA系統(tǒng)相比，其ROS產(chǎn)量和隨后的抗菌活性都大大提高。體外實驗中，HiZP有效地破壞了金黃色葡萄球菌的生物膜，滅活了生物膜中嵌入的細菌，并抑制了新生物膜的形成。在體內(nèi)，經(jīng)HiZP治療后，感染傷口顯示完整的表皮層和極低水平的炎癥細胞(與未感染傷口處于同一水平)，表明感染傷口已完全愈合。值得注意的是，使用游離HRP/IAA系統(tǒng)的治療也能促進感染傷口的愈合，但其療效明顯低于HiZP。
　　圖2 HiZP的制備和抗菌機制
　　原文鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9372092/
　　3.Bioactive materials(IF 16.874)：可注射納米酶功能化水凝膠微球緩解炎癥和組織再生；2022
　　材料：二氧化錳(MnO2)-乳酸氧化酶(LOX)復(fù)合納米酶，甲基丙烯?；该髻|(zhì)酸(HAMA)微球，髓核細胞。
　　方法：通過化學(xué)鍵將二氧化錳(MnO2)-乳酸氧化酶(LOX)復(fù)合納米酶接枝到微流控甲基丙烯?；该髻|(zhì)酸(HAMA)微球上，構(gòu)建了可注射局部乳酸耗竭的微球(MS MCL)。
　　結(jié)果：采用微流控技術(shù)制備出均勻、多孔的微球，有利于原位注射治療，提高包封率。此外，通過酰胺反應(yīng)將酶化學(xué)接枝到HAMA微球中，促進了局部酶的濃縮和活性的提高。MS MCL與髓核細胞共培養(yǎng)可消除氧化應(yīng)激和炎癥應(yīng)激，促進細胞外基質(zhì)代謝和細胞存活。在乳酸鹽注射所致的大鼠退變模型上此外，MS MCL在減少椎間隙高度狹窄、防止細胞外基質(zhì)(ECM)降解以及體內(nèi)炎癥損傷方面顯示出長期的治療作用。
　　圖3納米酶功能化水凝膠微球和變性NP組織再生過程的示意圖
　　原文鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8897073/
　　4.Adv Healthc Mater(IF 11.092)：多尺寸可光退火微凝膠通過微孔空隙調(diào)節(jié)細胞擴散、聚集和巨噬細胞表型；2023
　　材料：8臂聚乙二醇乙烯基砜、微凝膠，巨噬細胞。
　　方法：利用8臂聚乙二醇乙烯基砜，通過高通量微流控設(shè)備合成微凝膠，并結(jié)合交聯(lián)化、官能化和熱處理的化學(xué)計量控制，制備了不同大小的微凝膠，以探索微凝膠的直徑如何影響孔隙率，及其對細胞擴散、聚集和巨噬細胞極化的作用。
　　結(jié)果：在不同大小的微凝膠支架中種植巨噬細胞，觀察到較大的微凝膠支架中M2極化增加。在體內(nèi)，大的微凝膠支架與小的微凝膠支架相比，M1極化的巨噬細胞更少，這證實了體外發(fā)現(xiàn)。微凝膠支架增加了細胞的滲透和材料的整合，可能會減少植入物引起的異物反應(yīng)，并促進再生反應(yīng)。
　　圖4退火型聚乙二醇VS微凝膠的合成
　　原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202202239
　　5.Adv Healthc Mater(IF 11.092)：免疫調(diào)節(jié)微凝膠支持再生巨噬細胞活化和抑制成纖維細胞膠原合成；2022
　　材料：白介素10（IL-10）雜化納米復(fù)合微凝膠，磷灰石納米顆粒，巨噬細胞，成纖維細胞。
　　方法：通過將磷灰石納米顆粒加入到雜化聚合物網(wǎng)絡(luò)中，負載IL-10，以實現(xiàn)水凝膠中的藥物的持續(xù)釋放，研究其對巨噬細胞極化的作用。
　　結(jié)果：該微凝膠可實現(xiàn)IL-10的持續(xù)釋放，以促進巨噬細胞向再生表型分化。微凝膠之間的多孔間隙促進了成纖維細胞的增殖和快速運輸。透明質(zhì)酸的摻入進一步增強了巨噬細胞的滲透。經(jīng)轉(zhuǎn)化生長因子-β1處理的巨噬細胞和成纖維細胞共培養(yǎng)后，釋放IL-10的微凝膠產(chǎn)生的I型膠原的產(chǎn)量比沒有IL-10的組減少了兩倍。這種新型微凝膠通過利用宿主巨噬細胞的抗纖維化行為，顯示出再生愈合的潛力。
　　圖5巨噬細胞在HNMS中的募集
　　原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202102366
　　6.Nano letters(IF 12.262)：可注射水凝膠微球?qū)植窟^度炎癥的調(diào)節(jié)作用；2021
　　材料：活性多肽APETx2，GelMA微球，髓核細胞。
　　方法：通過與活性多肽APETx2共價偶聯(lián)并進一步攜帶髓核細胞，設(shè)計并構(gòu)建了微流控“多肽-細胞-水凝膠”GelMA微球。
　　結(jié)果：體外實驗表明，在酸性炎癥環(huán)境中，多肽-細胞-水凝膠微球特異性下調(diào)髓核細胞酸敏通道-3(ASIC-3)的表達。隨后抑制下游的NFκB和p38MAPK通路的激活，進一步減少炎性細胞因子IL-1β和IL-6的分泌，導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶等表達下調(diào)，促進細胞外基質(zhì)的合成。此外，在大鼠椎間盤退變模型上的體內(nèi)實驗證明，其可抑制因椎間盤退變引起的過度活躍的炎癥反應(yīng)，促進髓核細胞的增殖、椎間盤組織細胞外基質(zhì)的沉積和再生。
　　圖6水凝膠微球的制備、形成以及應(yīng)用
　　原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33543616/